Ag\u00eancia FAPESP \u2013 A realiza\u00e7\u00e3o de reparos eficientes em les\u00f5es do sistema nervoso \u00e9 um desafio para a medicina. Compreender o rearranjo dos circuitos neurais provocado por essas les\u00f5es pode ser um passo fundamental para otimizar a sobreviv\u00eancia e a capacidade regenerativa dos neur\u00f4nios motores e restabelecer os movimentos do paciente.<\/p>\n
A partir de investiga\u00e7\u00f5es sobre esses mecanismos de rearranjo dos circuitos nervosos, um grupo da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) est\u00e1 desenvolvendo um modelo inovador que associa terapia celular ao reimplante das ra\u00edzes nervosas.<\/p>\n
Para restabelecer a conex\u00e3o entre o sistema nervoso perif\u00e9rico e o central, os pesquisadores utilizam c\u00e9lulas-tronco mononucleares de medula \u00f3ssea e uma \u201ccola\u201d desenvolvida a partir do veneno de serpentes.<\/p>\n
O projeto \u00e9 coordenado por Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira, professor do Departamento de Anatomia, Biologia Celular e Fisiologia e Biof\u00edsica, e conta com apoio da FAPESP por meio da modalidade Aux\u00edlio \u00e0 Pesquisa \u2013 Regular.<\/p>\n
Participam tamb\u00e9m do projeto Roberta Barbizan, orientanda de doutorado de Oliveira no Programa de P\u00f3s-Gradua\u00e7\u00e3o em Biologia Celular e Estrutural da Unicamp, Rui Seabra Ferreira J\u00fanior, professor do Departamento de Doen\u00e7as Tropicais e Diagn\u00f3stico por imagem da Faculdade de Medicina (FMB) da Universidade Estadual de S\u00e3o Paulo (Unesp), em Botucatu e Ant\u00f4nio de Castro Rodrigues, professor da Faculdade de Odontologia de Bauru (FOB), da USP.<\/p>\n
Coordenador do Laborat\u00f3rio de Regenera\u00e7\u00e3o Nervosa da Unicamp, Oliveira apresentou na segunda-feira (26\/7), durante o 15\u00ba Congresso da Sociedade Brasileira de Biologia Celular, em S\u00e3o Paulo, modelos utilizados por sua equipe para investigar os mecanismos de regenera\u00e7\u00e3o do sistema nervoso central e perif\u00e9rico.<\/p>\n
Este ano, o grupo j\u00e1 publicou artigos sobre o tema nas revistas Neuropathology and Applied Neurobiology, Journal of Comparative Neurology e Journal of Neuroinflammation.<\/p>\n
\u201cAp\u00f3s les\u00e3o no sistema nervoso \u2013 perif\u00e9rico ou central \u2013, ocorre um rearranjo consider\u00e1vel dos circuitos neurais e das sinapses. Entender esse rearranjo \u00e9 importante para determinar a sobreviv\u00eancia neural e a capacidade regenerativa posterior\u201d, disse Oliveira \u00e0 Ag\u00eancia FAPESP.<\/p>\n
Para estudar os mecanismos de regenera\u00e7\u00e3o, os cientistas utilizam t\u00e9cnicas que unem microscopia eletr\u00f4nica de transmiss\u00e3o, imuno-histoqu\u00edmica, hibrida\u00e7\u00e3o in situ e cultura de c\u00e9lulas gliais e neur\u00f4nios medulares.<\/p>\n
\u201cProcuramos associar a terapia celular ao reimplante das ra\u00edzes nervosas. Para isso, temos usado c\u00e9lulas-tronco mesenquimais e mononucleares no local da les\u00e3o ou nas ra\u00edzes reimplantadas. A ideia n\u00e3o \u00e9 repor neur\u00f4nios, mas estimular troficamente essas c\u00e9lulas e evitar a perda neural, de modo a conseguir otimizar o processo regenerativo\u201d, disse.<\/p>\n
O projeto mais recente do grupo envolve o uso de um selante de fibrina \u2013 uma prote\u00edna envolvida com a coagula\u00e7\u00e3o sangu\u00ednea \u2013, produzido a partir de uma fra\u00e7\u00e3o do veneno de jararaca pelo Centro de Estudos de Venenos e Animais Pe\u00e7onhentos da Universidade Estadual Paulista (Unesp) em Botucatu.<\/p>\n
\u201cOs ax\u00f4nios dos neur\u00f4nios motores saem da medula espinhal e entram na raiz nervosa, dirigindo-se aos nervos. O nosso modelo emprega essa \u2018cola\u2019 biorreabsorv\u00edvel para reimplantar as ra\u00edzes nervosas na superf\u00edcie da medula, onde o sistema nervoso perif\u00e9rico se conecta ao sistema nervoso central. Associamos essa ades\u00e3o \u00e0s c\u00e9lulas-tronco, que produzem fatores neurotr\u00f3ficos \u2013 isto \u00e9, mol\u00e9culas proteicas capazes de induzir o crescimento e a migra\u00e7\u00e3o de expans\u00f5es das c\u00e9lulas neurais\u201d, explicou Oliveira.<\/p>\n
Quando as ra\u00edzes motoras s\u00e3o arrancadas, cerca de 80% dos neur\u00f4nios motores morrem duas semanas ap\u00f3s a les\u00e3o. Mas os motoneur\u00f4nios que sobrevivem t\u00eam potencial regenerativo ap\u00f3s o reimplante de ra\u00edzes nervosas.<\/p>\n
\u201cPor\u00e9m, na maioria das vezes, o reimplante das ra\u00edzes n\u00e3o \u00e9 suficiente para se obter um retorno da fun\u00e7\u00e3o motora, porque a les\u00e3o causa uma perda neuronal grande demais. Por isso, \u00e9 preciso desenvolver estrat\u00e9gias para diminuir a morte neuronal ap\u00f3s a les\u00e3o. Achamos que o uso do selante de fibrina pode auxiliar nesse processo\u201d, indicou.<\/p>\n
Segundo Oliveira, quando h\u00e1 uma les\u00e3o perif\u00e9rica \u2013 comum em acidentes de trabalho, por exemplo \u2013, com transec\u00e7\u00e3o ou esmagamento de nervos, ocorre uma resposta retr\u00f3grada, isto \u00e9, uma reorganiza\u00e7\u00e3o sin\u00e1ptica vis\u00edvel na medula espinhal, onde se encontram os neur\u00f4nios.<\/p>\n
\u201cO interessante \u00e9 que, quando a les\u00e3o \u00e9 perif\u00e9rica, o neur\u00f4nico sinaliza de alguma forma para a glia \u2013 o conjunto de c\u00e9lulas do sistema nervoso central que d\u00e3o suporte aos neur\u00f4nios \u2013, que se torna reativa. Essa reatividade est\u00e1 envolvida no rearranjo sin\u00e1ptico por meio de mecanismos ainda pouco conhecidos. Nosso objetivo \u00e9 compreender e otimizar esse processo de rearranjo sin\u00e1ptico para, futuramente, criar estrat\u00e9gias capazes de melhorar a qualidade da regenera\u00e7\u00e3o neuronal\u201d, afirmou.<\/p>\n
Rearranjo sin\u00e1ptico<\/strong><\/p>\n No laborat\u00f3rio da Unicamp, os cientistas induzem em ratos e camundongos doen\u00e7as como a encefalomielite autoimune experimental \u2013 que \u00e9 um modelo para estudar a esclerose m\u00faltipla. Ap\u00f3s a indu\u00e7\u00e3o de uma forma aguda da doen\u00e7a, os animais apresentam todos os sinais cl\u00ednicos, tornando-se tetrapl\u00e9gicos de 15 a 17 dias ap\u00f3s a indu\u00e7\u00e3o.<\/p>\n \u201cPor outro lado, eles se recuperam da tetraplegia muito rapidamente, entre 72 e 96 horas. O rearranjo sin\u00e1ptico induzido pela inflama\u00e7\u00e3o \u00e9 t\u00e3o grande que paralisa completamente a funcionalidade tanto sensitiva como motora, mas de forma transit\u00f3ria\u201d, disse Oliveira.<\/p>\n No entanto, a esclerose m\u00faltipla destr\u00f3i a bainha de mielina, uma subst\u00e2ncia que isola as termina\u00e7\u00f5es dos nervos e garante o funcionamento dos ax\u00f4nios. Segundo Oliveira, por\u00e9m, essa bainha se recupera em surtos tempor\u00e1rios: em alguns momentos h\u00e1 desmieliniza\u00e7\u00e3o; em outros, a resposta imune fica menos ativa, permitindo que a bainha de mielina se recomponha.<\/p>\n \u201cO paradoxal \u00e9 que, mesmo que a remieliniza\u00e7\u00e3o n\u00e3o tenha se completado, o animal volta a andar normalmente. Nossa hip\u00f3tese \u00e9 que o processo autoimune causa les\u00f5es cuja repercuss\u00e3o no sistema nervoso central \u00e9 similar \u00e0quela que ocorre ap\u00f3s uma inj\u00faria axonal. Transitoriamente, os neur\u00f4nios param de funcionar. Quando a inflama\u00e7\u00e3o cede, as sinapses retornam muito rapidamente. No modelo animal, em algumas horas a fun\u00e7\u00e3o \u00e9 retomada e os sinais cl\u00ednicos v\u00e3o desaparecendo\u201d, disse.<\/p>\n Al\u00e9m do modelo da esclerose m\u00faltipla, os cientistas trabalham tamb\u00e9m com um modelo de les\u00e3o perif\u00e9rica dos nervos e na superf\u00edcie da medula espinhal.<\/p>\n \u201cQuanto mais perto da medula ocorre a les\u00e3o, mais grave a les\u00e3o em termos de morte neuronal. Todas s\u00e3o graves, mas aquela que ocorre perto da medula causa perda neuronal e a\u00ed n\u00e3o h\u00e1 perspectiva de recupera\u00e7\u00e3o. Mesmo com as vias \u00edntegras, o neur\u00f4nio que conecta o sistema central com o m\u00fasculo morre e nunca mais haver\u00e1 recupera\u00e7\u00e3o\u201d, explicou o professor da Unicamp.<\/p>\n \u201cTanto no animal como no homem, ocorre uma perda grande de neur\u00f4nios, mas da pequena porcentagem que resta, apenas cerca de 5% consegue se regenerar. No homem, entretanto, h\u00e1 uma demora de mais de dois anos para que se recupere alguma mobilidade. No rato, a mobilidade \u00e9 recuperada em tr\u00eas ou quatro meses\u201d, disse.<\/p>\n \u201cUma vez que isso foi descoberto, come\u00e7ou-se a tentar reimplantar as ra\u00edzes, desenvolvendo estrat\u00e9gias cir\u00fargicas e tratamentos com drogas que evitem a morte neuronal nesse per\u00edodo em que h\u00e1 desconex\u00e3o. Essa parece ser a sa\u00edda mais promissora para evitar a perda neuronal e otimizar a regenera\u00e7\u00e3o\u201d, afirmou.<\/p>\n